Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku

Blokada zaprogramowanej śmierci (PD-1), receptor hamujący wyrażany przez limfocyty T, może pokonać oporność immunologiczną. Oceniliśmy aktywność przeciwnowotworową i bezpieczeństwo BMS-936558, przeciwciała, które specyficznie blokuje PD-1. Metody
Do badania włączono pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, niedrobnokomórkowym rakiem płuc, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego lub rakiem nerkowokomórkowym lub okrężniczo-odbytniczym w celu otrzymania przeciwciała anty-PD-1 w dawce od 0,1 do 10,0 mg na kilogram masy ciała, co 2 tygodnie. Odpowiedź oceniano po każdym 8-tygodniowym cyklu leczenia. Pacjenci otrzymywali do 12 cykli do progresji choroby lub do pełnej odpowiedzi.
Wyniki
Łącznie 296 pacjentów otrzymywało leczenie do 24 lutego 2012 r. Zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia związane z lekiem wystąpiły u 14% pacjentów; były trzy zgony z powodu toksyczności płucnej. Nie określono maksymalnej tolerowanej dawki. Zaobserwowano zdarzenia niepożądane zgodne z przyczynami immunologicznymi. Wśród 236 pacjentów, u których można było ocenić odpowiedź, obserwowano obiektywne odpowiedzi (pełne lub częściowe odpowiedzi) u osób z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, czerniakiem lub rakiem nerkowokomórkowym. Skumulowane wskaźniki odpowiedzi (wszystkie dawki) wynosiły 18% wśród pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (14 z 76 pacjentów), 28% wśród pacjentów z czerniakiem (26 z 94 pacjentów) i 27% wśród pacjentów z rakiem nerki (9 z 33 pacjentów). Odpowiedzi były trwałe; 20 z 31 odpowiedzi trwało rok lub więcej u pacjentów z rocznym lub dłuższym okresem obserwacji. Aby ocenić rolę śródnowotworowej ekspresji ligandu PD-1 (PD-L1) w modulacji szlaku PD-1-PD-L1, przeprowadzono analizę immunohistochemiczną próbek nowotworów przed leczeniem uzyskanych od 42 pacjentów. Z 17 pacjentów z guzami ujemnymi pod względem PD-L1 żaden z nich nie uzyskał obiektywnej odpowiedzi; 9 z 25 pacjentów (36%) z nowotworami dodatnimi względem PD-L1 miało obiektywną odpowiedź (p = 0,006).
Wnioski
Przeciwciało anty-PD-1 wytwarzało obiektywne odpowiedzi u około jednego na czterech do jednego u pięciu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, czerniakiem lub rakiem nerkowokomórkowym; profil niepożądanego zdarzenia nie wydaje się wykluczać jego użycia. Wstępne dane sugerują związek między ekspresją PD-L1 na komórkach nowotworowych a obiektywną odpowiedzią. (Finansowane przez Bristol-Myers Squibb i inne, numer ClinicalTrials.gov, NCT00730639.)
Wprowadzenie
Ludzkie nowotwory zawierają liczne zmiany genetyczne i epigenetyczne, generując neoantygeny, które są potencjalnie rozpoznawalne przez układ odpornościowy.1 Chociaż endogenna odpowiedź immunologiczna na raka jest obserwowana w modelach przedklinicznych i pacjentach, odpowiedź ta jest nieskuteczna, ponieważ guzy rozwijają mechanizmy wielu oporności, w tym miejscowe. immunosupresja, indukcja tolerancji i ogólnoustrojowa dysfunkcja w sygnalizacji komórek T.2-5 Ponadto, nowotwory mogą wykorzystywać kilka odrębnych ścieżek do aktywnego unikania destrukcji immunologicznej, w tym endogennych punktów kontrolnych odporności , które normalnie kończą odpowiedzi immunologiczne po aktywacji antygenu
[patrz też: pracownia emg, peroxygel, deprim forte opinie ]

Powiązane tematy z artykułem: deprim forte opinie peroxygel pracownia emg