Kliniczne implikacje genu supresorowego p53 p53

Harris i Hollstein (wydanie z 28 października) przeanalizowali kliniczne implikacje genu supresorowego p53 p53. Szczególnie interesujące dla klinicystów jest znaczenie prognostyczne mutacji p53. Autorzy wspomnieli, że obecnie istnieje coraz więcej dowodów na korelację między utratą funkcji p53 a skróceniem przeżycia. Argumentowali oni, że teoretycznie można oczekiwać, że utrata funkcji p53 będzie wiązać się z szybciej postępującą chorobą. Odnieśli się także do ostatnich badań pokazujących, że amplifikacja genu jest ogromnie wzmocniona w komórkach pozbawionych normalnego p53. Nie omawiali jednak ostatnich wyników sugerujących potencjalne mechanizmy, dzięki którym utrata funkcji p53 może zmniejszyć odpowiedź złośliwych guzów na leczenie.
Amplifikacja genów jest dobrze znanym mechanizmem nadającym oporność na klasyczną chemioterapię, podobnie jak niedawno odkryta regulacja w górę ekspresji genu oporności wielolekowej, MDR1, przez pewne mutanty p532. Utrata funkcji p53 wiąże się również ze zwiększoną wewnętrzną opornością komórkową na radioterapię, w zależności od typu zaangażowanej komórki. Ponadto przyspieszona proliferacja komórek nowotworowych może sama przyczyniać się do oporności na radioterapię5. Dlatego szybsza proliferacja komórek po utracie p53 może również zmniejszyć odpowiedź na radioterapię.
H. Peter Rutz, MD
Rene O. Mirimanoff, MD
Center Hospitalier Universitaire Vaudois, CH-1011 Lozanna, Szwajcaria
5 Referencje1. Harris CC, Hollstein M. Kliniczne implikacje genu supresorowego p53 p53. N Engl J Med 1993; 329: 1318-1327
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Chin KV, Ueda K, Pastan I, Gottesman MM. Modulacja aktywności promotora ludzkiego genu MDR1 przez Ras i p53. Science 1992; 225: 459-462
Crossref Web of ScienceGoogle Scholar
3. Lee JM, Bernstein A. p53 Mutacje zwiększają odporność na promieniowanie jonizujące. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 5742-5746
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Slichenmyer WJ, Nelson WG, Slebos RJ, Kastan MB. Utrata punktu kontrolnego G1 związanego z p53 nie zmniejsza przeżywalności komórek po uszkodzeniu DNA. Cancer Res 1993; 53: 4164-4168
Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Rozpocznij AC. Krytyczna ocena kinetycznych pomiarów in situ jako czynników predykcyjnych odpowiedzi w nowotworach ludzkich. Semin Radiat Oncol 1993; 3: 144-151
Crossref MedlineGoogle Scholar
W ich doskonałej recenzji genu supresorowego p53, Drs. Harris i Hollstein wspominają o zastosowaniu technik immunohistochemicznych p53 jako łatwo dostępnej metody badania białka p53 w tkankach nowotworowych. Mutacje genu p53 mogą prowadzić do ekspresji białka p53 o przedłużonym okresie półtrwania wykrywalnym technikami immunohistochemicznymi1. Dodalibyśmy powierzchowny rak pęcherza do listy nowotworów, w których wykazano prognostyczną rolę mutacji p53 (rak piersi, płuc i prostaty) 2-4 lub jest wysoce prawdopodobny.
Badaliśmy próbki biopsyjne uzyskane przez wycięcie przezcewkowe od 41 pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza (stadium T1) do wykrywania poziomów cytoplazmatycznych p53 przy użyciu przeciwciała monoklonalnego pAb1801 Dodatni wynik dla p53 był skorelowany z progresją lub nawrotem raka pęcherza.
W próbkach biopsyjnych od ośmiu pacjentów ponad 20 procent komórek było dodatnich pod względem p53. Próbki biopsyjne od 33 pacjentów były negatywne dla p53. Po medianie obserwacji trwającej 54 miesiące tylko z 33 pacjentów (3 procent), którzy byli ujemni na p53, miał nawrót raka pęcherza moczowego, w porównaniu z 7 z 8 pacjentów (87 procent), którzy byli dodatni dla p53 ( P <0,01). Obie grupy pacjentów były porównywalne pod względem wieku, płci, rodzaju leczenia (terapia wkraplana) i wyników barwienia immunohistochemicznego dla markerów proliferacji Ki-67 i PCNA.
Wyniki te są zgodne z wynikami Sarkis i wsp.5, co wskazuje na ważną rolę mutacji p53 jako markera prognostycznego w raku pęcherza.
Carsten Bokemeyer, MD
Markus A. Kuczyk, MD
Jurgen Sehrt, Ph.D.
Wyższa Szkoła Medyczna w Hanowerze, 30625 Hanower, Niemcy
5 Referencje1. Gannon JV, Greaves R, Iggo R, Lane DP. Aktywacja mutacji w p53 daje wspólny efekt konformacyjny: przeciwciało monoklonalne swoiste dla formy zmutowanej. EMBO J 1990; 9: 1595-1602
Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Thor AD, Moor DH II, Edgerton SM, i in. Akumulacja białka genu supresora nowotworu p53: niezależny marker rokowania w raku piersi. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 845-855
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Quinlan DC, Davidson AG, Summers CL, Warden HE, Doshi HM. Akumulacja białka p53 koreluje ze złym rokowaniem w ludzkim raku płuca. Cancer Res 1992; 52: 4828-4831
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Visakorpi T, Kallioniemi OP, Heikkinen A, Koivula T, Isola J. Mała podgrupa agresywnych, wysoce proliferacyjnych raków gruczołu krokowego zdefiniowanych przez akumulację p53. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 883-887
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Sarkis AS, Dalbagni G, Cordon-Cardo C, i in. Nadekspresja nukleotyczna białka p53 w przejściowym raku pęcherza moczowego: marker progresji choroby. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 53-59
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
W przeglądzie klinicznych implikacji genu supresora guza p53, Harris i Hollstein omówili zjawisko humoralnej odpowiedzi immunologicznej przeciwko p53 u pacjentów z rakiem. Przeciwciała anty-p53 (anty-p53) wykazano u do 25% pacjentów z różnymi chorobami złośliwymi, w tym z chłoniakami i guzami jelita grubego, sutka, płuca i wątroby1,2. Przeprowadziliśmy serologiczną analizę anty-p53 u ponad 500 pacjentów z różnymi nowotworami, stosując immunoblotting z rekombinowanym p53. Ponadto w celu ułatwienia analizy na dużą skalę opracowaliśmy test immunoenzymatyczny na obecność enzymu p53 (ELISA).
Próbki surowicy od 532 pacjentów z rakiem wątroby (n = 80), przełykiem (n = 47), żołądkiem (n = 128), okrężnicą (n = 182), odbytnicy (n = 35), trzustką (n = 17) , pierś (n = 24) lub przewód moczowo-płciowy (n = 19) badano metodą immunoblottingu, aw niektórych przypadkach metodą ELISA. W sumie 379 pacjentów bez nowotworów służyło za kontrolę. Ogólnie, anty-p53 stwierdzono u 116 spośród 532 pacjentów z chorobą nowotworową (22%, zakres od 6 do 33%), ale w żadnej z kontroli Poszczególne próbki surowicy miały wysokie miana przeciwciał przeciwko p53; próbka od jednego pacjenta z przerzutowym rakiem piersi była reaktywna w rozcieńczeniu do 1: 130 000. Ogólnie, serokonwersję anty-p53 można wykazać u 40 procent pacjentów z postępującą chorobą (10 z 25) w okresie obserwacji od jednego do dwóch lat. Natomiast u niektórych pacjentów obserwowano pooperacyjny spadek reaktywności anty-p53.
Martina Muller, MD
Martin Volkmann, MD
Uniwersytet w Heidelbergu, 69115 Heidelberg, Niem
[podobne: rozpulchniona szyjka macicy, zst lesko, bronchografia ]

Powiązane tematy z artykułem: bronchografia rozpulchniona szyjka macicy zst lesko