Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku AD 2

Obserwacje te doprowadziły do intensywnych wysiłków mających na celu opracowanie metod immunoterapeutycznych dla raka, w tym inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego, takich jak przeciwciało anty-CTLA-4 (ipilimumab) do leczenia pacjentów z zaawansowanym czerniakiem.6-8 Zaprogramowana śmierć (PD-1) jest kluczowym receptorem punktu kontrolnego immunologicznego eksprymowanym przez aktywowane komórki T i pośredniczy w immunosupresji. PD-1 działa przede wszystkim w tkankach obwodowych, gdzie limfocyty T mogą napotykać immunosupresyjne ligandy PD-1 PD-L1 (B7-H1) i PD-L2 (B7-DC), które ulegają ekspresji w komórkach nowotworowych, komórkach zrębowych lub obu komórkach .9-12 Hamowanie interakcji między PD-1 i PD-L1 może nasilać odpowiedź komórek T in vitro i prowadzić do przedklinicznej aktywności przeciwnowotworowej.11,13 W badaniu nad zwiększeniem dawki przeciwciało monoklonalne anty-PD-1 BMS- 936558 (znany również jako MDX-1106 i ONO-4538) podano jako pojedynczą dawkę u 39 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi.14 W niniejszym badaniu pilotażowym wykazano korzystny profil bezpieczeństwa i wstępne dowody aktywności klinicznej, co stanowi podstawę aktualne badanie wielu dawek obejmujące pacjentów z różnymi nowotworami. Przedstawiamy wyniki kliniczne dla 296 pacjentów w tym badaniu.
Metody
Projekt badania
Badanie to było sponsorowane przez Bristol-Myers Squibb, który dostarczył badany lek i współpracował z starszymi autorami akademickimi nad zaprojektowaniem, zbieraniem, analizowaniem i interpretowaniem wyników badań. Czytaj dalej Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku AD 2

Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku

Blokada zaprogramowanej śmierci (PD-1), receptor hamujący wyrażany przez limfocyty T, może pokonać oporność immunologiczną. Oceniliśmy aktywność przeciwnowotworową i bezpieczeństwo BMS-936558, przeciwciała, które specyficznie blokuje PD-1. Metody
Do badania włączono pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, niedrobnokomórkowym rakiem płuc, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego lub rakiem nerkowokomórkowym lub okrężniczo-odbytniczym w celu otrzymania przeciwciała anty-PD-1 w dawce od 0,1 do 10,0 mg na kilogram masy ciała, co 2 tygodnie. Odpowiedź oceniano po każdym 8-tygodniowym cyklu leczenia. Czytaj dalej Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku

Długoterminowe wyniki u osób w podeszłym wieku, które przeżyły zatrzymanie krążenia w szpitalu AD 8

Odkryliśmy różnice rasowe w stopniu przeżycia nawet po uwzględnieniu czynników, takich jak choroba nerek, które są bardziej rozpowszechnione wśród pacjentów rasy czarnej i wiążą się z gorszym rokowaniem. Aby lepiej zrozumieć powody różnic rasowych w odsetku przeżycia po wypisaniu, potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia, czy istnieją różnice rasowe w miejscu wypisu (np. Hospicjum), częstości cewnikowania serca i wszczepienia kardiowertera-defibrylatora podczas indeksu hospitalizacja, dostęp do dalszej opieki ambulatoryjnej lub innych praktyk. Wreszcie, stwierdziliśmy, że pacjenci z umiarkowaną niepełnosprawnością neurologiczną przy wypisie mieli znacząco niższy wskaźnik rocznego przeżycia niż pacjenci z łagodną lub żadną neurologiczną niepełnosprawnością. Czytaj dalej Długoterminowe wyniki u osób w podeszłym wieku, które przeżyły zatrzymanie krążenia w szpitalu AD 8

Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku AD 9

Farmakokinetyka przeciwciała była liniowa, z proporcjonalnym do dawki wzrostem stężenia maksymalnego i powierzchni pod krzywą obliczonej od dnia do dnia 14 w zakresie dawek od 0,1 do 10,0 mg na kilogram (35 pacjentów). Farmakokinetykę przeciwciała anty-PD-1 oceniano na podstawie obłożenia receptora PD-1 na krążących limfocytach T CD3 +. W PBMC od 65 pacjentów z czerniakiem leczonych jednym cyklem przeciwciała anty-PD-1 w dawce od 0,1 do 10,0 mg na kilogram co 2 tygodnie, mediana zajętości receptora PD-1 przez przeciwciało anty-PD-1 była 64 do 70% w zależności od poziomu dawki (rysunek 2A). Ekspresja PD-L1 w guzach
Sześćdziesiąt jeden próbek nowotworów przed leczeniem z 42 pacjentów (18 z czerniakiem, 10 z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, 7 z rakiem jelita grubego, 5 z rakiem nerkowokomórkowym i 2 z rakiem prostaty) (Tabela S5 w Dodatku uzupełniającym) analizowano pod względem ekspresji PD-L1 na powierzchni komórek nowotworowych (Figura 2B). Czytaj dalej Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku AD 9

Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku AD 8

Stabilną chorobę trwającą 24 tygodnie lub więcej obserwowano u 6 pacjentów (6%). Wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym obiektywne odpowiedzi wystąpiły u 4 z 17 pacjentów (24%) leczonych dawką 1,0 mg na kilogram i 5 z 16 (31%) leczonych 10,0 mg na kilogram. Z 8 pacjentów z obiektywnymi odpowiedziami, którzy rozpoczęli leczenie rok lub więcej przed analizą danych, 5 miało odpowiedź, która trwała rok lub dłużej. Stabilną chorobę trwającą 24 tygodnie lub więcej zaobserwowano u dodatkowych 9 pacjentów (27%). Czytaj dalej Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku AD 8

Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku AD 7

Trzy zgony związane z zażywaniem narkotyków (1%) były spowodowane zapaleniem płuc (dwie u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i jedną z pacjentami z rakiem jelita grubego). Aktywność kliniczna
Tabela 2. Tabela 2. Aktywność kliniczna przeciwciała anty-PD-1 w populacji skuteczności. Czytaj dalej Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku AD 7

Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku AD 6

Bielactwo, które rozwinęło się po 6 miesiącach leczenia, jest widoczne na zdjęciach wykonanych po 9 miesiącach w świetle widzialnym (iii) i świetle ultrafioletowym (iv). Próbki z biopsji skóry z immunohistochemicznym barwieniem dla czynnika transkrypcyjnego związanego z mikro-oftalmologią wykazują, że melanocyty (strzałki) występują obficie w połączeniu naskórkowo-skórnym w normalnej skórze (v), rzadko w skórze częściowo dotkniętej bielactwem (vi), a nieobecne u skóra całkowicie dotknięta bielactwem (vii). Panel D pokazuje częściową odpowiedź u pacjenta z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (niesłuszny typ histologiczny), który otrzymał przeciwciało anty-PD-1 w dawce 10,0 mg na kilogram. Strzałki pokazują początkową progresję zmian w płucach, a następnie regresję (wzorzec reakcji związany z układem odpornościowym). Czytaj dalej Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku AD 6

Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku AD 5

Wyjściowa charakterystyka całkowitej populacji leczonej (296 pacjentów) była podobna do charakterystyki populacji (236 pacjentów). Bezpieczeństwo
Maksymalna dawka tolerowana nie została określona dla dawek testowanych w tym badaniu. Względną intensywność dawki (odsetek podawanych dawek w stosunku do planowanych dawek) 90% lub więcej osiągnięto u 86% pacjentów (tabela S2-A w dodatkowym dodatku). Piętnastu z 296 pacjentów (5%) przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (tabele S2-B i S3-A w dodatkowym dodatku). Czytaj dalej Bezpieczeństwo, aktywność i immunologiczne korelaty przeciwciała anty-PD-1 w raku AD 5

Bezpieczeństwo i aktywność przeciwciała anty-PD-L1 u pacjentów z zaawansowanym rakiem AD 2

Ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Sąuibb), przeciwciało anty-CTLA-4, zostało ostatnio zatwierdzone do leczenia pacjentów z czerniakiem w stopniu IV na podstawie randomizowanego badania fazy 3, które wykazało wydłużenie całkowitego czasu przeżycia.9 Programowane białko śmierci (PD-1) jest kolejnym receptorem limfocytów T-komórkowym o strukturze podobnej do CTLA-4, ale o odrębnej funkcji biologicznej i swoistości ligandu. 10, 11 PD-1 ma dwa znane ligandy, PD-L1. (B7-H1) 12,13 i PD-L2 (B7-DC) .14, 15 W przeciwieństwie do ligandów CTLA-4, CD80 (B7-1) i CD86 (B7-2), PD-L1 ulega selektywnej ekspresji w wiele guzów16-18 i na komórkach w obrębie mikrośrodowiska nowotworu w odpowiedzi na bodźce zapalne.19 Blokada interakcji między PD-1 i PD-L1 nasila odpowiedź immunologiczną in vitro20 i pośredniczy w przedklinicznej aktywności przeciwnowotworowej.16,17 PD-L1 jest pierwotną Ligand PD-1, który jest regulowany w górę w guzach litych, gdzie może hamować produkcję cytokin i aktywność cytolityczną PD-1 +, komórki T CD4 + i CD8 + naciekające nowotwór.16,21,22 Te właściwości sprawiają, że PD-L1 potencjalnie obiecujący cel w zakresie immunoterapii nowotworów.
BMS-936559 jest monoklonalnym przeciwciałem o wysokim powinowactwie, w pełni ludzkim, specyficznym dla PD-L1, IgG4 (S228P), które hamuje wiązanie PD-L1 zarówno z PD-1 jak i CD80. Czytaj dalej Bezpieczeństwo i aktywność przeciwciała anty-PD-L1 u pacjentów z zaawansowanym rakiem AD 2

Bezpieczeństwo i aktywność przeciwciała anty-PD-L1 u pacjentów z zaawansowanym rakiem

Programowane białko śmierci (PD-1), receptor limfatyczny T-komórka i jeden z jego ligandów, PD-L1, odgrywają kluczową rolę w zdolności komórek nowotworowych do unikania układu odpornościowego gospodarza. Blokada interakcji między PD-1 i PD-L1 wzmacnia funkcję immunologiczną in vitro i pośredniczy w aktywności przeciwnowotworowej w modelach przedklinicznych. Metody
W tym wieloośrodkowym badaniu fazy podawano dożylnie przeciwciało anty-PD-L1 (w dawkach zwiększających się w zakresie od 0,3 do 10 mg na kilogram masy ciała) pacjentom z wybranymi zaawansowanymi nowotworami. Przeciwciało anty-PD-L1 podawano co 14 dni w 6-tygodniowych cyklach przez maksymalnie 16 cykli lub do czasu, gdy pacjent uzyskał pełną odpowiedź lub potwierdził postęp choroby. Czytaj dalej Bezpieczeństwo i aktywność przeciwciała anty-PD-L1 u pacjentów z zaawansowanym rakiem