Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia

Odkrycie silnych i szeroko neutralizujących przeciwciał (bNAbs) przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) sprawiło, że bierna immunizacja stała się potencjalną strategią zapobiegania i leczenia infekcji HIV. Próbowaliśmy ustalić, czy bierne podawanie VRC01, bNAb nakierowanego na miejsce wiążące HIV CD4, może bezpiecznie zapobiec lub opóźnić odbicie wirusa w surowicy po przerwaniu terapii przeciwretrowirusowej (ART). Metody
Przeprowadziliśmy dwie otwarte próby (AIDS Clinical Trials Group [ACTG] A5340 i National Institutes of Health [NIH] 15-I-0140) dotyczące bezpieczeństwa, profilu działań niepożądanych, właściwości farmakokinetycznych i aktywności przeciwwirusowej VRC01 u osób z Zakażenie HIV, u którego dochodziło do przerwania ART.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 24 uczestników i wystąpiło jedno poważne zdarzenie niepożądane związane z alkoholem. Odbicie wirusa nastąpiło pomimo stężenia VRC01 w osoczu większego niż 50 .g na mililitr. Czytaj dalej Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia

Hipotermia do neuroprotekcji w stanie konwulsyjnym Epilepticus ad 7

Spośród wszystkich pacjentów mediana czasu od wystąpienia drgawek do rozpoczęcia leczenia przeciwpadaczkowego wynosiła 40 minut (zakres międzykwartylowy, 10 do 75), a aktywność napadów elektrycznych była kontrolowana w medianie 80 minut (zakres międzykwartylowy, 40 do 210). . W grupie kontrolnej utrzymywano normotermię, aby uniknąć gorączki, która mogłaby być czynnikiem ryzyka dalszego wtórnego uszkodzenia neuronów. Liczba zgłoszonych działań niepożądanych była wyższa w grupie hipotermii niż w grupie kontrolnej, głównie ze względu na wyższy odsetek zachłystowego zapalenia płuc i mniejszych działań niepożądanych. Aspirację zgłaszano u pacjentów otrzymujących terapię hipotermią w innych stanach, 34 ale zapalenie płuc nie wiązało się ze zwiększoną częstością występowania wstrząsu septycznego w naszym badaniu. Czytaj dalej Hipotermia do neuroprotekcji w stanie konwulsyjnym Epilepticus ad 7

Hipotermia do neuroprotekcji w stanie konwulsyjnym Epilepticus ad 6

Analizy wrażliwości, w tym ogólny rozkład wyników GOS i imputacja dla brakujących danych, wykazały podobne wyniki (tabela S4 w dodatkowym dodatku). Drugorzędne wyniki
Śmiertelność na OIOM-ie, śmiertelność wewnątrzszpitalna i śmiertelność 90-dniowa nie różniły się istotnie pomiędzy obiema grupami (tabela 2 i ryc. S4 w dodatkowym dodatku). Łącznie 44 pacjentów (15 w grupie hipotermii i 29 w grupie kontrolnej) miało progresję do potwierdzonego przez EEG stanu padaczkowego, oznaczonego jako jeden z czterech głównych wyników wtórnych (iloraz szans, 0,40; 95% CI, 0,20 do 0,79; P = 0,009). Żadne inne drugorzędne wyniki skuteczności nie różniły się istotnie pomiędzy obiema grupami (Tabela 2). Czytaj dalej Hipotermia do neuroprotekcji w stanie konwulsyjnym Epilepticus ad 6

Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia ad 6

Panel C przedstawia krzywą Kaplana-Meiera plazmowej supresji wirusa (<200 kopii na mililitr) po podaniu VRC01 i przerwaniu leczenia analitycznego w uczestnikach badania A5340 i NIH w porównaniu z historycznymi uczestnikami w próbach grupy AIDS Clinical Trials Group (ACTG), którzy przeszli przerwę w terapia bez innych interwencji immunoterapeutycznych. Panel D pokazuje poziomy VRC01 w osoczu in vivo w pierwszej wykrywalnej wiremii osocza. Granica wykrywania VRC01 była mniejsza niż 0,98 .g na mililitr. W obu badaniach podawanie VRC01 nie powodowało trwałego tłumienia wiremii plazmy. W badaniu A5340 12 z 13 uczestników z danymi, które można było ocenić, miało wirusowe odbicie większe niż 200 kopii na mililitr w tygodniu 8 lub wcześniej (92%, 90% CI, 68 do 100), z medianą czasu na odbicie 4 tygodnie (odległość międzykwartylowa, 3 do 5) (ryc. Czytaj dalej Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia ad 6

Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia ad 5

Jeden uczestnik został wykluczony z analizy czasu na wirusowe odbicie, ponieważ zaprzestał stosowania ART przed podaniem VRC01. Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka uczestników na początku badania. W badaniu NIH uczestniczyło 10 uczestników (8 mężczyzn i 2 kobiety) ze średnią liczbą limfocytów T CD4 wynoszącą 724 komórek na milimetr sześcienny (odległość międzykwartylowa, od 630 do 926) (ryc. Czytaj dalej Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia ad 5

Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia czesc 4

Wyliczyliśmy, że 13 uczestników z danymi, które można by ocenić, będzie musiało zapewnić tę próbę z 95% mocą, aby wykryć różnicę 40 punktów procentowych (tj. Powrót wiremii o 8 tygodni u 50% uczestników badania vs. 90% kontroli historycznych) 14 na dwustronnym poziomie alfa 0,10. W próbie NIH 10 uczestników otrzymywało infuzje VRC01 (w dawce 40 mg na kilogram) dożylnie 3 dni przed i 14 i 28 dni po odstawieniu ART, a następnie co miesiąc (Figura 1). Liczbę komórek T w wiremii i CD4 mierzono na początku (dzień -3), a następnie (Figura 1). Czytaj dalej Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia czesc 4

Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia cd

Uczestnicy badania nie przeszli wstępnej próby pod kątem wrażliwości wirusa na neutralizację za pomocą VRC01 w obu próbach. Próby zostały poddane przeglądowi przez komisje przeglądowe każdej z uczestniczących instytucji. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Wszyscy autorzy gwarantują dokładność i kompletność danych i analiz oraz wierność wersji próbnej w odpowiednim protokole. Nie było komercyjnego wsparcia dla tych prób. Czytaj dalej Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia cd

Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia ad

Po pierwsze, bNAbs można podawać jako długo działające środki za pomocą inżynierii przeciwciał6 lub wektorowej.15,16 Po drugie, w przeciwieństwie do klasycznego ART, funkcje efektorowe przeciwciała Fc umożliwiają zabijanie komórek zakażonych wirusem HIV, które mogą pomagać w oczyszczaniu uporczywy rezerwuar wirusa.4,17 W końcu, bNAbs angażują układ odpornościowy gospodarza i mogą nasilać odpowiedzi antywirusowe.18,19 Przedkliniczne badania pojedynczych i skojarzonych bNAb w modelach zwierzęcych wykazały supresję wirusa, zwiększone zabijanie wirusa, zwiększoną odpowiedź immunologiczną przeciwko HIV i zmniejszenie rezerwuaru komórkowego.18,20,21 W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, nie stwierdzono problemów związanych z bezpieczeństwem do tej pory z pasywnym podawaniem bNAb skierowanych na miejsce wiązania CD4 u zdrowych niezakażonych osób oraz u uczestników z przewlekłą infekcją HIV, którzy mają albo wiremię albo supresję wirusową.22-24 Pasywne podawanie VRC01 osobom zakażonym wirusem HIV doprowadziło do zmniejszenia o 1,1 do 1,8 log10 w wiremii HIV w osoczu, chociaż było to nieskuteczne w kwartale badanych uczestników, którzy mieli wyjściową oporność na przeciwciało.24 Ponadto, wcześniej stwierdziliśmy, że HIV wyizolowany z ukrytego wirusowego rezerwuaru wielu, ale nie wszystkich, zarażonych osób, był hamowane przez VRC01 ex vivo. 17 Łącznie odkrycia te sugerują, że pasywna immunoterapia za pomocą VRC01 mogłaby potencjalnie zapobiec ponownemu odbiciu wirusa Osoby zakażone wirusem HIV po przerwaniu leczenia analitycznego.
Poniżej przedstawiamy wyniki dwóch badań klinicznych fazy 1, mających na celu zbadanie możliwości osiągnięcia trwałej supresji wiremii osocza (remisja wirusologiczna) u osób zakażonych HIV za pomocą wielokrotnych infuzji VRC01 po odstawieniu ART, który z powodzeniem tłumi wiremia plazmowa poniżej wykrywalnego stężenia. Naszym celem było ustalenie, czy bierne podawanie VRC01 jest bezpieczne i ma dopuszczalne działanie niepożądane i profil działań ubocznych, prowadzi do wysokich stężeń VRC01 w osoczu, może stłumić wiremię plazmową po odstawieniu ART i może informować o naszym zrozumieniu wirusy po interwencji immunologicznej.
Metody
Projekt badania i nadzór
Przeprowadziliśmy dwie próby kliniczne z podobnymi projektami w celu oceny bezpieczeństwa, działania niepożądanego i profilu działań niepożądanych, właściwości farmakokinetycznych i aktywności przeciwwirusowej ludzkiego przeciwciała monoklonalnego VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) u osób zakażonych wirusem HIV. Czytaj dalej Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia ad

Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia ad 11

Odporne na VRC01 izolaty od dwóch uczestników (Uczestnicy N04 i N08) były również odporne na miejsce wiążące CD4 bNAb 3BNC117 (Ryc. S14 i S15 w Dodatkowym dodatku). Łącznie, analizy izolatów wirusa w próbie NIH potwierdzają analizę opartą na sekwencjach obserwowaną w badaniu A5340 i pokazują selekcję dla istniejącego wirusa opornego na VRC01 i zdolność VRC01 do dalszego napędzania oporności podczas przerwania analitycznego leczenia. Dyskusja
W dwóch podobnie skonstruowanych badaniach klinicznych stwierdziliśmy, że pasywne podawanie wielokrotnych dawek monoterapii VRC01 powoduje wysokie stężenia VRC01 w osoczu i nie stwierdzono żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem. U osób z przewlekłą infekcją HIV, poddawanych przerwom w leczeniu analitu, w porównaniu z historycznymi kontrolami, terapia VRC01 nieznacznie opóźniała odbicie wirusa w surowicy; jednak nie osiągnięto supresji wirusa powyżej 8 tygodni. Czytaj dalej Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia ad 11

Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia ad 10

Przedstawiono wrażliwość izolatów zakaźnych przed infuzją uzyskanych od ośmiu uczestników badania na neutralizację przez VRC01 i inne szeroko neutralizujące przeciwciała (3BNC117, 10-1074 i PGT121) i przeciwciało anty-CD4 (UB-421). Procentową supresję HIV obliczono stosując następujący wzór: (1 – [aktywność lucyferazy w obecności aktywności testowanego przeciwciała ÷ lucyferazy w obecności przeciwciała kontrolnego IgG]) × 100. Aktywność lucyferazy wyrażono w jednostkach względnego światła. . Szare poziome pasy wskazują średnie wartości. Czytaj dalej Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia ad 10