Wpływ HIV Przeciwciało VRC01 na odbicie wirusa po przerwaniu leczenia ad 11

Odporne na VRC01 izolaty od dwóch uczestników (Uczestnicy N04 i N08) były również odporne na miejsce wiążące CD4 bNAb 3BNC117 (Ryc. S14 i S15 w Dodatkowym dodatku). Łącznie, analizy izolatów wirusa w próbie NIH potwierdzają analizę opartą na sekwencjach obserwowaną w badaniu A5340 i pokazują selekcję dla istniejącego wirusa opornego na VRC01 i zdolność VRC01 do dalszego napędzania oporności podczas przerwania analitycznego leczenia. Dyskusja
W dwóch podobnie skonstruowanych badaniach klinicznych stwierdziliśmy, że pasywne podawanie wielokrotnych dawek monoterapii VRC01 powoduje wysokie stężenia VRC01 w osoczu i nie stwierdzono żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem. U osób z przewlekłą infekcją HIV, poddawanych przerwom w leczeniu analitu, w porównaniu z historycznymi kontrolami, terapia VRC01 nieznacznie opóźniała odbicie wirusa w surowicy; jednak nie osiągnięto supresji wirusa powyżej 8 tygodni. Analizy oparte na sekwencjach i neutralizacji sugerują, że VRC01 może ograniczać klonowanie zbiórki wirusa u niektórych uczestników, wybierać wcześniej istniejący opór i napędzać pojawienie się wirusa opornego na VRC01. Wyjściowa oporność na VRC01 była powszechna w obu badaniach, co sugeruje, że osoby z przewlekłą infekcją często mogą przechowywać zarchiwizowane odporne wirusy na to przeciwciało.
Nasze wyniki sugerują, że częstość występowania istotnej klinicznie zarchiwizowanej oporności na VRC01 może stanowić znaczne wyzwanie w stosowaniu bNAb jako środków terapeutycznych do zakażenia HIV. Istniejąca oporność na bNAbs jest biologicznie prawdopodobna, ponieważ przed rozpoczęciem ART osoby z przewlekłym zakażeniem HIV mają rozległą ekspozycję na poliklonalną autologiczną odpowiedź komórek B, co skutkuje zarchiwizowanymi odmianami ucieczkowymi dla wielu specyficzności przeciwciał, w tym dla epitopów docelowych bNAb. W rzeczywistości w poprzednim badaniu testowano wirusowe izolaty kompetentujące pod względem replikacji pochodzące z utajonego rezerwuaru wirusa i wykazano oporność na VRC01 u znacznej części osób w autologicznym systemie 17. U uczestników tylko wrażliwy wirus pre-ART (testowany jako zakaźny). izolaty lub pseudotypowane wirusy), które odbiły się od wirusa opornego na VRC01, nie jest jasne, czy to odbicie wskazuje na selekcję wirusów opornych na niskie częstotliwości, które nie zostały poddane próbkowaniu, czy pojawienie się nowej oporności na VRC01. Opracowanie metod charakteryzujących cechy fenotypowe (np. Wrażliwość neutralizacyjna) trwałego replikacyjnego-kompetentnego rezerwuaru wirusowego będzie potrzebne do rozróżnienia pomiędzy tymi różnymi mechanizmami niepowodzenia bNAbs specyficznych względem HIV.
Chociaż rozległa wcześniejsza oporność ograniczała skuteczność VRC01 w obu próbach, to godne uwagi jest to, że w poprzednim badaniu izolatów wirusa17 i obecnego badania klinicznego NIH, inne testowane bNA okazały się mieć mniej powszechną zarchiwizowaną oporność (Figura 4A). Skuteczność poszczególnych bNAb u osób z przewlekłą infekcją HIV będzie zależała częściowo od tego, czy osoby te mają oporny wirus na tę bNAb, nawet przy bardzo niskich częstotliwościach, w uporczywych rezerwuarach wirusa. Przyszłe badania kliniczne mogą uwzględniać preskrypcję odporności, chociaż jest to złożone zadanie.
W obu badaniach obserwowano pojawienie się wirusa HIV opornego na VRC01 po infuzji VRC01 i odstawieniu ART.
[patrz też: endarterektomia, wodniak jądra u dorosłych, gliceryna kosmetyczna na włosy ]

Powiązane tematy z artykułem: endarterektomia gliceryna kosmetyczna na włosy wodniak jądra u dorosłych